У нас уже
176407
рефератов, курсовых и дипломных работ
Сделать закладку на сайт
Главная
Сделать заказ
Готовые работы
Почему именно мы?
Ценовая политика
Как оплатить?
Подбор персонала
О нас
Творчество авторов
Быстрый переход к готовым работам
Контрольные
Рефераты
Отчеты
Курсовые
Дипломы
Диссертации
Мнение посетителей:
Понравилось
Не понравилось
Книга жалоб
и предложений
Название
Процессы S_n h и S_n ipso в реакциян 2, 3-дизаметценнык пиразинов с моно- и динуклеофиламии
Количество страниц
144
ВУЗ
МГИУ
Год сдачи
2010
Бесплатно Скачать
23315.doc
Содержание
Содержание
Список ключевых слов... 4
Определения, обозначения и сокращения... 5
Введение... 6
Глава 1. Химия 1,4-диазинов и их солей (литературный обзор)... 9
1.1. Распространение пиразинов в природе и их использование... 9
1.2. Реакции 1,4-диазинов с электрофилами... 12
1.3. Реакции 1,4-диазинов с нуклеофилами... 14
1.3.1. Реакции нуклеофильного замещения, протекающие по SN(AE)'^° механизму... 16
1.3.2. Реакции пиразинов, затрагивающие незамещённые положения гетероцикла... 20
1.3.2.1. Реакции пиразинов, протекающие по механизму
ANRORC... 20
1.3.2.2. Реакции пиразинов, сопровождающиеся атакой нуклео-фила по незамещенному атому углерода без раскрытия гетероцикла... 23
1.3.3. SNR-реакции 1,4-диазинов... 28
1.4. Реакции солей N-алкил-1,4-диазиния с ну клео фи л ами... 29
1.5. Обобщение... 34
Глава 2. Реакции 2,3-дизамещенных пиразинов и их солей с
моно- и динуклеофилами (обсуждение результатов)... 35
2.1. Получение солей пиразиния алкилированием 2,3-дизаме-
щенных пиразинов... 35
2.2. Взаимодействие 2,3-дизамещенных пиразинов и их катио-
нов с нуклеофилами... 37
2.2.1 Реакции с N-нуклеофилами... 37
2.2.2. Реакции с S-нуклеофилами... 49
2.2.3. Реакции с О-нуклеофилами и свойства О-аддуктов... 51
2.2.3.1. Взаимодействие с О-нуклеофилами... 51
2.2.3.2. Трансформации 5,6-диалкокси-2,3-дициано-1-этил-1,4,5,6-тетрагидропиразинов в реакциях
с С-нуклеофилами... 57
2.2.3.3. Реакции 5-(1-нитроалкил)-6-алкокси-2,3-дициано-1этил-1,4,5,6-тетрагидропиразинов с солями N-алкилазиния... 62
2.2.4. Реакции с С-нуклеофилами... 64
2.2.5. Реакции с динуклеофилами... 78
2.3. Исследование биологической активности... 82
Глава 3. Экспериментальная часть... 83
3.1. N-Алкилирование 2,3-дизамещенных пиразинов... 83
3.2. Реакции с N-нуклеофилами... 84
3.3. Реакции с S-нуклеофилами... 100
3.4. Реакции с О-нуклеофилами... 102
3.5. Реакции 5,6-диалкокси-1,4,5,б-тетрагидропиразинов... 108
3.6. Реакции с С-нуклеофилами... 115
3.7. Реакции с бифункциональными нуклеофилами... 125
Выводы... 130
Литература... 131
Приложения... 144
Список ключевых слов
Соли 1-алкил-2,3-дихлорпиразиния и 1-алкил-2,3-дицианопи-разиния, 1-алкил-3-хлор-1//-пиразин-11-имины-2, 8-замещённые азо-ло[а]пиразины, нуклеофильное присоединение и замещение, он-ди-аддукты, нуклеофугные группы, мисс-замещение, /иеле-замещение, динуклеофилы, соединения с активированной метиленовой группой, 1-алкил-5,6-диалкокси-2,3-дициано-1,4,5,б-тетрагидропиразины, тет-рагидрофуро[2,3-6]пиразины, конденсированные пиразины.
Определения, обозначения и сокращения
Вп - бензил
ДМФА - диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ТГФ - тетрагидрофуран
CD3CN - дейтероацетонитрил
(CD3)2SO - дейтеродиметилсульфоксид
CDCb - дейтерохлороформ
РСА - рентгеноструктурный анализ
ИК - инфракрасный
ПМР - протонный магнитный резонанс
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
NOESY - спектроскопия ЯМР с использованием эффекта
Оверхаузера (Nuclear Overhouser Effect Spectroscopy)
AN - нуклеофильное присоединение
Sn - нуклеофильное замещение
С ipso - нуклеофильное шсо-замещение
ri tele - нуклеофильное теяе-замещение
Snr - нуклеофильное анион-радикальное замещение
бц. - бесцветный
ОС. - осадок
Введение
Объектом данной работы выбраны пиразины - шестичленные гетеро-циклы с 1,4-расположенными атомами азота. Интерес к химии пиразинов связан с их распространённостью в природе, а также с широким применением в качестве лекарственных средств, красителей, средств защиты растений, комплексообразователей, биосенсоров и др. [1-7]. Он объясняется также высокой реакционной способностью азинов и азиниевых солей по отношению к нуклеофилам. Круг инициируемых нуклеофилами реакций пиразинов довольно разнообразен и включает в себя образование о-аддуктов, перегруппировки, реакции раскрытия и трансформации гетеро-кольца, нуклеофильное замещение атома водорода и функциональных групп, образование конденсированных систем, мостиковых и каркасных структур и другие превращения [2,7,8-16].
Одним из наиболее удобных методов структурной модификации соединений пиразинового ряда является использование реакций нуклеофиль-ного замещения. К настоящему времени в литературе описаны в основном реакции нуклеофильного замещения в ряду галогенпиразинов, в меньшей степени - трансформации пиразинов, несущих другие легко уходящие в виде аниона группы [1,7]. Одна из современных тенденций развития химии азинов связана с применением методологии Sn11, в основе которой лежит нуклеофильная атака на незамещенный л/Луглерод [1,8-16]. Исследованные ранее реакции солей 1,4-диазиния с моно- и динуклеофилами показали их широкие синтетические возможности. Вместе с тем, химия 1,4-диазиниевых солей, содержащих две нуклеофугные группы в соседних положениях гетерокольца, практически не исследована. Наличие таких группировок в пиразиновом кольце создаёт предпосылки для конкурентных реакций, которые позволяют модифицировать гетероциклическую систему, используя процессы SnCAE)*"" и SnH в различных сочетаниях (Supso-Snpso,
ANH-ANH, SNH-SNH, SNH-SN'>J0 и т.п.) и проявлениях, таких как SN(AE)'ete, SN(AE)C//Je, ANRORC [12,13] и др.
Данная работа посвящена рассмотрению конкурентных S^0 и SnH процессов в ряду 2,3-дизамещённых пиразиниевых солей. Она является логическим продолжением фундаментальных исследований по химии 1,4-диазиниевых солей, выполненных ранее в Институте органического синтеза УрО РАН и Уральском государственном техническом университете (УГТУ-УПИ). Кроме того, эта работа развивает ставшие уже классическими представления об особенностях нуклеофильного замещения галогена, других уходящих групп и водорода в N-алкилазиниевых солях.
В силу распространенности пиразиновых структур в природе [4-7] среди вновь синтезируемых веществ можно ожидать выявление биологически активных соединений. Это делает работу интересной не только в научном, но и в практическом плане.
Целью работы является исследование конкурентных Sn'^0 и Snh реакций в ряду 2,3-дизамещенных пиразинов и N-алкилпиразиниевых солей, которые инициируются атакой моно- и динуклеофилов как в ««соположения, так и по незамещённым атомам углерода пиразинового кольца.
Научная новизна. Впервые получен ряд 1-алкил-2,3-112-замещенных пиразиниевых солей [R= Cl, CN, -N(Alk)2] и исследованы их реакции с С-, N-, S- и О-нуклеофилами [17-20], в том числе циклизации с бифункциональными реагентами, приводящие к образованию конденсированных ге-тероциклов. Выявлена зависимость направления реакции от подвижности заместителей в пиразиновом кольце и природы нуклеофилов. Впервые получены стабильные диаддукты солей пиразиния с алкоголятами; методом РСА установлено их пространственное строение. Установлена диссоциативная схема трансформации диалкоксиаддуктов солей 1-алкил-2,3-дицианопиразиния в фуро[2,3-?]пиразины под действием 1,3-дикарбо-нильных соединений, а также в 6-алкокси-5-нитроалкил-2,3-дициано-
1,4,5,6-тетрагидропиразины под действием нитроалканов; определены сте-реохимические особенности этих реакций [20].
Практическая значимость работы. Показана возможность использования тандемных реакций Sn'^-Sn*"0 Для синтеза широкого ряда конденсированных соединений - пиразино[2,3-е]тиадиазинов, пиразино[2,3-6]-бензоксазинов, пиразино[2,3-?]хиноксалинов и пиразино[2,3-&]бензо-тиазинов. Разработаны методики, использующие тандемы реакций ANH-ANH типа для получения фуро[2,3-?]пиразинов и других полициклических систем с тетрагидропиразиновым фрагментом. Получен ряд веществ, представляющих интерес в качестве комплексообразователей; выявлена противотуберкулёзная и противовирусная активность синтезированных соединений.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи. Материалы работы докладывались на XX и XXI международных Чугаевских конференциях по координационной химии (Ростов-на-Дону, 2001 г. и Киев, 2003 г.), конференциях молодых ученых по органической химии (Новосибирск, 2001 г.; Екатеринбург, 2002 г. и 2004 г.; Саратов, 2003г.) [21,22].
Глава 1. Химия 1,4-диазинов и их солей (литературный обзор)
Исследования в области химии 1,4-диазинов всегда были и остаются объектом глубокого интереса химиков-органиков [1-7]. Ввиду огромного количества публикаций, касающихся 1,4-диазинов и конденсированных систем на их основе, основное внимание в литературном обзоре уделено химии моноциклических 1,4-диазинов и катионов пиразиния. Литературные ссылки, касающиеся химии аннелированных 1,4-диазинов, приводятся по мере необходимости в качестве иллюстративного материала. Для более подробного ознакомления со свойствами этих соединений можно порекомендовать обзоры [3,4,23].
1.1. Распространение пиразинов в природе и их использование
Пиразины весьма широко распространены в природе. Простейшие ал-кил- и алкоксипиразины (1: Rb R2, R3, R4 = Alk, Ar или OAlk) присутствуют во многих продуктах питания и обуславливают естественные пищевые запахи, что находит применение в пищевой промышленности [5-7]. Пиразиновое ядро содержат природные антибиотики эмимицин (2), аспер-гилловая кислота (3) и ряд родственных ей соединений, например, неоас-пергилловая кислота (4), флавакол (5); красный пигмент асцидии Candida pulcherrima (6) и др. [5,7].
EtCH TJT ^O
Me ОН з
CH,CHMe
4:R=OH, 5:R=H.
Большому разнообразию пиразиновых структур в природе способствует возможность их получения из аминокислот. Так, недавно обнаруженные алкалоиды ботрилазин А (7) и ботрилазин В (8) образуются сборкой трех и двух остатков тирозина, соответственно [24]; многие другие простейшие пиразины также образуются в результате конденсации аминокислот [7].
Большое значение имеют и синтетические 1,4-диазиновые препараты. Среди прочих практически важных производных следует назвать сульфо-ниламидный препарат сульфален (9), антидепрессант 2-метил-З-пипери-динопиразин, диуретик амилорид (10), инсектицид тионазин (11) [5,7,25].
Имеются данные по пиразинсодержащим туберкулостатикам [26,27]. Широко известна противотуберкулёзная активность производных пиразин-карбоновой кислоты. Среди них следует отметить использующийся в клинической практике пиразинамид (1: Ri= CONH2, R2= R3= Rf= H), гидразид З-гидразино-2-пиразинкарбоновой кислоты, N,N-димeтилпиpaзинтиoaмид (1: Ri= CSNMe2, R2= R3= R4= H) и др. Выявлен ряд производных пиразина,
обладающих седативным [28], противоопухолевым [29], противодиабети-ческим [30-32], гепатопротекторным действием [33], способностью инги-бировать тромбин [34].
Среди природных соединений, содержащих 1,4-диазиновый фрагмент в составе конденсированной системы, наиболее распространены производные птеридина (12), феназина (13) и хиноксалина (14) [5,7,23].
Птеридиновый фрагмент входит в состав фолиевой кислоты (15), пте-ринов (16), рибофлавина (17) и т.п. Дцро феназина встречается в природных и синтетических красителях, таких как пиоцианин (18) [23,24]. Хинок-салиновый цикл входит в состав пептидных алкалоидов [23].
Следует отметить и такие природные пиразинсодержащие соединения, как биолюминофоры люциферин (19) и коэлентирозин (20) [35-37]. Синтетические аналоги люциферина находят применение в хемилюминесцент-ном цитологическом анализе [38,39].
Полученные синтетическим путем триазоло[1,5-я]пиразины проявляют антиконвульсивную активность [40,41].
Представленные выше данные, несомненно, не исчерпывают всего многообразия свойств, проявляемых производными 1,4-диазина, но демонстрируют их широкое распространение и практическую значимость.
1.2. Реакции 1,4-диазинов с электрофилами
Наличие двух гетероатомов в цикле затрудняет реакции пиразинов с электрофилами. Тем не менее, 1,4-диазины вступают в реакции с электрофилами как по атому углерода гетероцикла, так и в реакции электрофиль-ного присоединения к атомам азота. Примеры реакций электрофильного замещения ограничиваются, главным образом, нитрованием (при наличии активирующих заместителей) [42] и галогенированием. Получение полига-логенпроизводных из незамещенного пиразина требует весьма жестких условий, вследствие чего их чаще синтезируют из доступных гидрокси- и ал-коксипиразинов или их N-окисей реакциями с РС15, POCI3, SOCb и др. [7].
Сведения об электрофильных реакциях по атомам азота пиразинов, накопленные на конец 80-х годов XX в., обобщены в обзоре [43].
Взаимодействие электрофилов с атомами азота гетерокольца охватывает процессы N-протонирования, N-алкилирования, N-ацилирования и образование пиразин-И-оксидов. Последние три типа реакций, особенно ал-килирование, весьма чувствительны к стерическим эффектам. Так, алкили-рование 2-метилпиразина (1: Rj= Me, R2= R.3= R4= H) йодметаном протекает, в основном, по N(4) и приводит к образованию смеси иодидов 1,3-диметилпиразиния (21) и 1,2-диметилметилпиразиния (22) в соотношении 4: 1 (схема 1.1). Для 2,6-диметилпиразина соотношение изомерных солей составляет 9: 1 [44].
Me
* О/
4:1
21 22
Схема 1.1
Для N-алкилирования пиразинового кольца применимы самые разнообразные алкилирующие агенты: галогеналканы, алкилсульфаты, соли ок-сония и др. Алкилирование моногалогенпиразинов галогеналканами ведёт к образованию соответствующих солей 1-алкил-З-галогенпиразиния [43]. Реакции алкилирования дигалогенпиразинов не описаны. По алкилирова-нию других дигалогендиазинов имеется только работа [45], в которой реакцией 3,6-дихлорпиридазина с тетрафторборатом триэтилоксония получена соль 1-этил-3,6-дихлорпиридазиния (23) (схема 1.2).
N-Ацилпиразиниевые соли образуются под действием ацилгалоге-нидов и являются высокоактивными соединениями. К сожалению, они легко гидролизуются водой и способны легко терять ацильную группу в реакциях переацилирования [43].
N-Оксиды пиразина могут быть получены с использованием надки-слот, растворов Н2О2 в органических кислотах при комнатной темперетуре или небольшом нагревании. Влияние стерических факторов в этом случае меньше, чем в случае алкилирования. Введение в пиразиновое кольцо элек-троноакцепторных группировок понижает склонность пиразина к образованию N-оксидов. Тем не менее, даже для тетрахлорпиразина возможно получение не только l-N-оксида, но и 1,4-ди-К[-оксида [7,46] (схема 1.3).
С1^ N Cl H2°2
cf3cooh и^Ч^С1 h2so4
cinci «с C1ANAC1 C1;C1
o" o"
Схема 1.3
Особенностью пиразина является его способность образовывать дика-тионные структуры: ди-Ы-алкильные 24 [44,47], ди-И-оксиды 25 [48,49] и смешанного типа 26 [44]. Дикатионы других диазинов обладают низкой устойчивостью [43].
Особое место среди электрофильных реакций пиразинов занимают реакции дотирования с использованием LDA и LTMP, значительно расширяющие возможности использования различных электрофилов для модификации пиразинового цикла [50].
1.3. Реакции 1,4-диазинов с нуклеофилами
Нуклеофильное замещение в незамещённом пиразине сопряжено с трудностью отщепления гидрид-иона. Пиразин обратимо реагирует с амид-
анионом в среде жидкого аммиака с образованием анионного 2-амино-аддукта и небольших количеств 2-аминопиразина 27. Использование жидкого аммиака, KNH2 и КМпО4 позволяет получить 2-аминопиразин 27 с хорошим выходом (схема 1.4) [51]. Реакция Чичибабина применима ко многим гетероциклическим системам [16], причём нуклеофильное замещение водорода удаётся осуществить даже при наличии легкоуходящих групп [52-54].
Взаимодействие пиразина с литий- и магнийорганическими соединениями обычно протекает с образованием дигидро- и тетрагидропиразинов [1]. Например, реакция пиразина с фениллитием приводит к образованию 2-фенилпиразина (1: Ri= Ph, R2= R.3= R*= H) с выходом 5% и смеси дифе-нилтетрагидропиразинов с общим выходом 30% [55].
Довольно часто в реакции с пуклеофилами вовлекаются пиразины, несущие нуклеофугные группировки. В первую очередь, такими группировками являются атомы галогена [56], однако известно немало примеров, когда уходящими являются нитро- [42,57], циано- [58], алкилтио-, алкокси-группы и т.п [59]. Реакции данного типа изучены подробнейшим образом не только для пиразинов, но и для многих гетероциклов. В подавляющем большинстве случаев в этих реакциях реализуется классический механизм ^ (схема 1.5).
1.3.1. Реакции нуклеофильного замещения, протекающие по 0 механизму
Монозамещенные пиразины с нуклеофугными группами способны сравнительно легко обменивать их в реакциях с разнообразными С-, N-, О-и S-нуклеофилами по классической схеме Su(AE)ips0 (схема 1.5).
Реакции этого типа интенсивно исследовались в 50-70-е годы XX в. Так, изучены реакции моно-, ди- и полигалогензамещенных пиразинов с первичными алифатическими и ароматическими аминами, вторичными аминами, азидами, цианидами, первичными алкоголятами и тиолятами [7,60].
Пиразины, несущие несколько нуклеофугных групп, обычно легко обменивают одну из них. Замещение остальных групп требует более жестких условий, что позволяет проводить эти реакции с высокой долей избирательности, как это видно из примеров, приведенных в таблице 1.1 [42, 58,60].
Круг азинов и нуклеофилов, вовлеченных в такие реакции, очень велик, справочный материал насчитывает сотни ссылок на оригинальные статьи, которые обобщены в обзорах [1-3,7].
Рядом особенностей обладают реакции замещения с участием С-нуклеофилов. Так, в работе [69] исследованы реакции тетрахлорпиразина с соединениями, несущими активированную метиленовую группу. Показано, что малоновый эфир и малонодинитрил способны замещать один из атомов хлора в тетрахлорпиразине 28 (схема 1.6). При этом подвижность второго СН-протона метиленовой группы сохраняется, что может быть использовано для дальнейшей функционализации полученного соединения.
Реакции 5,6-дизамещенных 2,3-дихлопиразинов с аминокротоновым эфиром [70] и енаминами 29 [71] протекают с замещением только одного атома хлора и образованием продуктов 30 (схема 1.7), а не с замыканием пиррольного цикла, как можно было бы ожидать.
Список литературы
Цена, в рублях:
(при оплате в другой валюте, пересчет по курсу центрального банка на день оплаты)
1425
Скачать бесплатно
23315.doc
Найти готовую работу
ЗАКАЗАТЬ
Обратная
связь:
Связаться
Вход для партнеров
Регистрация
Восстановить доступ
Материал для курсовых и дипломных работ
29.04.24
Результаты оценки психологических детерминант гражданской идентичности учащихся старших классов
29.04.24
Программа формирования гражданской идентичности старшеклассников
29.04.24
Психологические основания для разработки программы формирования гражданской идентичности старшеклассников
Архив материала для курсовых и дипломных работ
Ссылки:
Счетчики:
© 2006-2022. Все права защищены.
Выполнение уникальных качественных работ - от эссе и реферата до диссертации. Заказ готовых, сдававшихся ранее работ.